Pierwsze wzmianki o Żytnie pochodzą z końca XII wieku – w spisie fundatorów i kollatorów Zakonu Bożogrobców w Miechowie znajduje się zapis Christona de Zythna ofiarujący dziesięcinę z tej miejscowości na potrzeby klasztoru. Borzykowa pojawia się w dokumentach na początku XIII stulecia jako miejsce zjazdu duchowieństwa z arcybiskupem Henrykiem Kietliczem oraz książąt dzielnicowych – Leszka Białego, Konrada Mazowieckiego, Henryka Brodatego, Władysława Odonicza. Inne miejscowości z terenu obecnej gminy Żytno występują jako wsie rycerskie lub klasztorne w zapisach z XIII i XIV wieku (Maluszyn, Grodzisko, Budzów, Sudzin, Sudzinek, Sekursko, Rędziny, Silnica, Pukarzów, Pagów). Pierwsza wzmianka o Żytnie jako osadzie miejskiej pochodzi z roku 1441, a utrata praw miejskich nastąpiła około roku 1760. Ziemiami będącymi obecnie w gminie Żytno władały znane rody szlacheckie m.in.: Borzykowscy herbu Abdank, Pągowscy herbu Doliwa, Pukarzewscy herbu Śreniawa, Rędzińscy herbu Zadora, Życieńscy herbu Zadora, Ostrowscy herbu Korab, Siemieńscy herbu Leszczyc, Majowie herbu Starykoń, Moszyńscy herbu Łodzia, Koniecpolscy herbu Pobóg.

W gospodarce na terenie gminy dominowało rolnictwo – uprawy żyta, owsa, pszenicy, ziemniaków – od XIX wieku zaczęto tu uprawiać na skalę przemysłową buraki cukrowe i chmiel oraz powstały stadniny i stawy rybne. Pierwsze wzmianki o przetwórstwie rud metali pochodzą z XIV wieku, ale rozwój drobnego przemysłu (kuźnice, cegielnie, młyny, tartaki, gorzelnie, cukrownie) nastąpił dopiero w XIX stuleciu.

Mieszkańcy gminy brali czynny udział w powstaniach narodowych oraz w walkach partyzanckich w okresie II wojny światowej.

W XIX i XX wieku w wielu miejscowościach na terenie gminy funkcjonowały szkoły oraz prowadzono aktywne życie kulturalne – obecne placówki oświatowe i kulturalne kontynuują wieloletnie, dobre tradycje.

Jako jednostka administracyjna Żytno funkcjonuje od 1973 roku – gmina powstała z połączenia trzech gromad: Borzykowy, Maluszyna i Żytna. Od 1999 roku wchodzi w skład powiatu radomszczańskiego w województwie łódzkim.